Clofarabine orale & MDS haut risque… Des réponses… courtes.

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Prendre en charge les myélodysplasies est parfois décourageant : leur fréquence augmente avec l’âge alors que les moyens thérapeutiques (déjà un peu maigres à la base) eux diminuent avec l’âge… On observe certes quelques avancées (Revlimid dans les 5q-, 5-azacitidine dans les MDS haut risque). La réponse n’est en général que transitoire et les possibilités thérapeutiques ensuite peu nombreuses. La clofarabine, principalement utilisé dans les leucémies aiguës myéloïdes (avec un succès assez moyen : plus de réponses mais survie identique…) est un analogue nucléosidique de deuxième génération et a été testée dans des MDS à haut risque.

Essai de Phase II
32 patients – MDS à haut risque (blastes > 5% ou IPSS intermédiaire ou élevé) ou LMMC – ≥ 1 ligne
CLOFARABINE orale – 40 mg/m2, 30 mg/m2 ou 20 mg/m2 pendant 5 jours toutes les 4 à 8 semaines

Caractéristiques des patients :
Âge médian : 70 ans. 20 en échec d’agents hypométhylant (principalement le dacogen). 9 MDS secondaires

Résultats :
ORR : 43%
(RC 8 (25%), Amélioration hématologique 3 (9%), bénéfice clinique 3 (9%)
– chez les patient ayant déjà reçu des agents hypométhylant : 30% de réponse (10% RC)
Durée de réponse : médiane 5,1 mois (DFS 7,8 mois chez les répondeurs)
OS : 9,2 mois (13,8 mois pour les répondeurs, 20,9 mois pour les RC)
Temps moyen de réponse : 34 jours

Toxicité essentiellement hématologique avec nombreuses complications infectieuses (50% des patients lors du cycle 1) malgré facteurs de croissance et propylaxie anti-infectieuse (Levofloxacine, Valacyclovir et fluconazole). La toxicité extra-hématologique est essentiellement hépatique et gastro-intestinale.

Conclusion

La dose de 20 mg/m2 est moins toxique et semble donner autant de réponse que la dose la plus élevée (mais sur un tout, tout petit nombre de patients : 7 et 6 patients respectivement) et devrait être validée sur des séries plus importantes (que 7 patients, c’est sûr…). La survie après échec des agents hypométhylants ne serait que 4,3 mois (après decitabine) ce qui rendrait flatteur leurs 7,8 mois après clofarabine…

En bref, la clofarabine sera probablement proposée faute de mieux à des patients en bon état général en échec d’un agent hypométhylant… Il faut encore préciser le schéma thérapeutique adéquat (20 mg/m2 5 jours par mois ou bien d’encore plus faibles doses sur des durées plus prolongées ?) et pas trop toxique en espérant qu’une baisse de la toxicité permettra de faire plus d’un ou deux cycles de traitements et d’améliorer les réponses et surtout leur durée… En tout cas, les auteurs ne se sont pas acharnés, les non répondeurs ne recevaient en général qu’un seul cycle (bien plus pratique que l’azacitidine où il faut attendre 4 à 6 cycles mensuels avant de juger de la réponse dixit certains leaders d’opinion…).

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Médecin - spécialité : hématologie Webmaster du site PJH