IDH1 et IDH2 dans les LAM à caryotype normal

Faute d’avancer thérapeutique majeure actuellement dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) (mis à part le sorefanib mais on y reviendra dans un prochain article), un démembrement des LAM est réalisé depuis quelques années pour essayer d’apprécier au mieux le pronostic et déterminer quels patients bénéficieraient d’une allogreffe en RC1.

Le caryotype médullaire, qui garde aujourd’hui encore toute sa valeur, a permis dans un premier temps de déterminer certains groupes de bon pronostic (t(8;21), inv(16), t(15;17)) alors que d’autres anomalies conféraient un mauvais (voire très mauvais) pronostic (anomalies du 7, trisomie 8, caryotype complexe…). Mais restait les patients avec caryotype normal dont le pronostic et l’évolution restaient aléatoire.

Dans un deuxième temps, des mutations intéressant certains gènes ont été mises en évidence avec un intérêt pronostic dans les LAM à caryotype normal. Ainsi, un groupe dit à faible risque présentant une mutation de NPM1 sans duplication interne  en tandem de FLT3 (FLT3-ITD) a été mis en évidence avec un meilleur pronostic que les patients non porteur de mutation NPM1 ou porteur de la duplication de FLT3 (FLT3-ITD) qui sont classés dans le groupe à haut risque. Néanmoins, les patients de ce dernier groupe (haut risque) ayant des mutations de CEBPA ont un pronostic identique au groupe faible risque (NPM1 non muté sans FLT3-ITD)… Vous me suivez ? Récapitulons…

• NMP1 muté SANS FLT3-ITD : groupe faible risque/bon pronostic
• NMP1 non muté et/ou FLT3-ITD ET pas de mutations CEBPA : groupe haut risque, mauvais pronostic
• NMP1 non muté et/ou FLT3-ITD ET mutations CEBPA : bon pronostic (NDB : note du blogueur : mais certains auteurs ne sont pas d’accord…  Renneville A et al: The favorable impact of CEBPA mutations in patients with acute myeloid leukemia is only observed in the absence of associated cytogenteic abnormalities Blood 113:5090, 2009)

Bref, avec NMP1, FLT3 et CEBPA, on arrive à classer 85% des LAM à caryotype normal… C’est mieux mais pas encore parfait.

Deux papiers du JCO du 10 mai (Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 14 (May 10), 2010: pp. 2348-2355 & Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 14 (May 10), 2010: pp. 2356-2364) sortent sur deux gènes d’intérêt auparavant identifiés et récurrents dans certaines tumeurs cérébrales : IDH1 et IDH2 (attention, nom barbare : isoforms of the nicotinamide adenine dinucleotide phosphate–dependent isocitrate dehydrogenases 😯 ) – leurs mutations conférent un pronostic favorable dans ce type de tumeurs. Des mutations d’IDH1 ont été mises en évidence également de manière récurrente lors du séquançage de LAM. Dans le sous-groupe de LAM à caryotype normal, les mutations d’IDH1 semblaient avoir un pronostic défavorable en l’absence de mutation de NPM1.

Le premier article a analysé 358 cas de LAM à caryotype normal :

Les mutations d’IDH apparaissent bien récurrentes dans ce type de LAM, les mutations d’IDH1 étant retrouvées chez 49 patients (14%) alors que les mutations d’IDH2 ont été retrovuées chez 69 patients (19%). Aucun patient n’était porteur de la double mutation IDH1/IDH2.

Je vous passe les caractéristiques biologiques des patients selon les mutations peu intéressantes pour aller directement au plus important l’impact clinique en particulier sur le pronostic…

• IDH1 n’a un impact pronostic que dans un sous-groupe : jeune (<60 ans) avec faible risque moléculaire (NPM1 muté, pas de FLT3-ITD) => moins bon pronostic (DFS plus courte).
  Pas d’impact pronostic en dehors de ce groupe
• IDH2 R172 a un impact pronostic défavorable avec des patients ayant un taux de rémission complète moins important.

Les auteurs concluent que la mutation IDH2 R172 détermine un nouveau groupe de LAM à caryotype normal chez les patients non porteurs des autres mutations précédemment décrites.

Le second article ne retrouve pas d’impact pronostic de la mutation IDH1 R132 alors que IDH1 SNP rs11554137 a un impact pronostic défavorable…

En conclusion, deux gènes d’intérêt dont la signification reste à parfaitement déterminer avant de  les intégrer en routine pour les patients. Le rôle des mutations IDH2 R172 et du polymorphisme nucléotidique simple d’IDH seront probablement à confirmer sur des études prospectives.

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