Prendre en charge les myélodysplasies est parfois décourageant : leur fréquence augmente avec l’âge alors que les moyens thérapeutiques (déjà un peu maigres à la base) eux diminuent avec l’âge… On observe certes quelques avancées (Revlimid dans les 5q-, 5-azacitidine dans les MDS haut risque). La réponse n’est en général que transitoire et les possibilités thérapeutiques ensuite peu nombreuses. La clofarabine, principalement utilisé dans les leucémies aiguës myéloïdes (avec un succès assez moyen : plus de réponses mais survie identique…) est un analogue nucléosidique de deuxième génération et a été testée dans des MDS à haut risque.
Essai de Phase II
32 patients – MDS à haut risque (blastes > 5% ou IPSS intermédiaire ou élevé) ou LMMC – ≥ 1 ligne
CLOFARABINE orale – 40 mg/m2, 30 mg/m2 ou 20 mg/m2 pendant 5 jours toutes les 4 à 8 semaines
Caractéristiques des patients :
Âge médian : 70 ans. 20 en échec d’agents hypométhylant (principalement le dacogen). 9 MDS secondaires
Résultats :
ORR : 43% (RC 8 (25%), Amélioration hématologique 3 (9%), bénéfice clinique 3 (9%)
– chez les patient ayant déjà reçu des agents hypométhylant : 30% de réponse (10% RC)
Durée de réponse : médiane 5,1 mois (DFS 7,8 mois chez les répondeurs)
OS : 9,2 mois (13,8 mois pour les répondeurs, 20,9 mois pour les RC)
Temps moyen de réponse : 34 jours
Toxicité essentiellement hématologique avec nombreuses complications infectieuses (50% des patients lors du cycle 1) malgré facteurs de croissance et propylaxie anti-infectieuse (Levofloxacine, Valacyclovir et fluconazole). La toxicité extra-hématologique est essentiellement hépatique et gastro-intestinale.
Conclusion
La dose de 20 mg/m2 est moins toxique et semble donner autant de réponse que la dose la plus élevée (mais sur un tout, tout petit nombre de patients : 7 et 6 patients respectivement) et devrait être validée sur des séries plus importantes (que 7 patients, c’est sûr…). La survie après échec des agents hypométhylants ne serait que 4,3 mois (après decitabine) ce qui rendrait flatteur leurs 7,8 mois après clofarabine…
En bref, la clofarabine sera probablement proposée faute de mieux à des patients en bon état général en échec d’un agent hypométhylant… Il faut encore préciser le schéma thérapeutique adéquat (20 mg/m2 5 jours par mois ou bien d’encore plus faibles doses sur des durées plus prolongées ?) et pas trop toxique en espérant qu’une baisse de la toxicité permettra de faire plus d’un ou deux cycles de traitements et d’améliorer les réponses et surtout leur durée… En tout cas, les auteurs ne se sont pas acharnés, les non répondeurs ne recevaient en général qu’un seul cycle (bien plus pratique que l’azacitidine où il faut attendre 4 à 6 cycles mensuels avant de juger de la réponse dixit certains leaders d’opinion…).
J Clin Oncol. [7] 2010 Jun 1;28(16):2755-60. Epub 2010 Apr 26.
Oral clofarabine in the treatment of patients with higher-risk myelodysplastic syndrome.
Faderl S [8], Garcia-Manero G [9], Estrov Z [10], Ravandi F [11], Borthakur G [12], Cortes JE [13], O’Brien S [14], Gandhi V [15], Plunkett W [16], Byrd A [17], Kwari M [18], Kantarjian HM [19].
Department of Leukemia, Unit 428, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1400 Holcombe Blvd, PO Box 301402, Houston, TX 77230-1402; sfaderl@mdanderson.org.
Abstract
PURPOSE Efficacy and toxicity profile of orally administered clofarabine were evaluated in patients with higher-risk myelodysplastic syndrome (MDS). PATIENTS AND METHODS Thirty-two patients were treated, of whom 22 had intermediate-2 or high-risk disease (International Prognostic Scoring System). Median age was 70 years (range, 53 to 86), nine patients had secondary MDS, and 20 patients experienced prior therapy failure with hypomethylating agents. Three doses of clofarabine were evaluated: 40 mg/m(2), 30 mg/m(2), and 20 mg/m(2) daily for 5 days. Courses were repeated every 4 to 8 weeks. Results Eight patients (25%) achieved complete remission (CR), three had (9%) hematologic improvement (HI), and three had (9%) clinical benefit (CB; overall response rate, 43%). Responses in patients who experience treatment failure with hypomethylating agents included CR in two (10%), HI in two (10%), and CB in two patients (10%). No patients died within 6 weeks of induction. Renal failure occurred in four patients in the context of myelosuppresssion-associated infectious complications. Common adverse events were gastrointestinal and hepatic. Myelosuppression was common, but prolonged myelosuppression (> 42 days) was rare. The toxicity profile was better with lower doses of clofarabine, whereas response rates did not differ significantly. CONCLUSION Oral clofarabine has achieved a response rate of 43% in patients with higher-risk MDS. The optimal dose and schedule and the appropriate patient population for such therapy remain to be further defined.
PMID: 20421540 [PubMed – in process]