Polyglobulie primitive et Thrombocytémie essentielle : diagnostic, stratification du risque et prise en charge, mise à jour 2015

Référence bibliographique : American Journal of Hematology, Vol. 90, No. 2, February 2015 => Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management ^[9]

Introduction

Les syndromes myéloproliféréatifs (SMP) désignées également par le terme de néoplasies myéloprolifératives  (traduction de Myeloproliferative neoplasms (MPN) de la WHO Classification) sont une des 4 entités des hémopathies malignes myéloïdes (les autres étant les leucémies aiguës myéloïdes, les syndromes myélodysplasiques (MDS) et les formes frontières MDS/MPN).

On distingue aujourd’hui 3 groupes de MPN :

1. MPN bcr-abl1 négatifs :
   1. Polyglobulie primitive (polycythemia vera : PV) ou maladie de Vaquez
   2. Myélofibrose primitive (Primary myelofibrosis : PMF) ou splénomégalie myéloïde
   3. PMF pré-fibrotique
   4. Thrombocytémie essentielle (TE)
2. Leucémie myéloïde chronique (LMC), BCR-ABL1 positive
3. Autres MPN :
   1. Leucémie chronique à neutrophiles
   2. Leucémie chronique à éosinophiles, sans autre spécification
   3. Mastocytose
   4. MPN inclassables

Génétique des SMP BCR-ABL négatifs

proliférations clonales dérivant de cellules souches avec présence de mutations mutuellement exclusives de JAK2, calreticuline (CALR) ou MPL.

 

	Jak2V617F	Jak2 exon 12	CALR	MPL (1p34) exon 10
PV	96%	3%	rare	rare
ET	55%	rare	15-24%	4%
PMF	65%	rare	25-35%	8%

mutations le plus souvent somatiques mais il existe des mutations germinales responsables de formes familiales :

• MPL S505N : mutation germinale (formes héréditaires de thrombocytoses) ou somatique
• TE héréditaires : mutation germinale de JAK2 (JAK2V617I) : formes associées à des complications thrombo-emboliques mais pas d’évolution en myélofibrose ou de transformation leucémique

autres mutations retrouvées : TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A

Impact clinique de ces mutations :

• Mutation JAK2 V617F :
  • PV et TE : pas d’impact sur survie et risque de transformation en LA
  • TE : + thrombose artérielle ↑ / – myélofibrose ↓
  • PV : proportion allèles mutées élevée : prurit +, évolution en myélofibrose +
• Mutations exon 12 de Jak 2 :
  • hyperplasie érythroïde prédominante
  • dosage d’EPO sub-normal
  • patient plus jeune
  • même pronostic que Jak2 V617F
• Mutations CALR
  • TE : + jeune, sexe masculin, plaquettes + élevées, hémoglobine et leucocytes – élevés, moins d’événements thrombotiques
  • PMF : + jeune, plaquettes + élevées, profil de risque meilleur, moins d’anémie, d’hyperleucocytose et de mutations du spliceosome (notamment SRSF2 et U2AF1 : prono défavorable)
• Mutations MPL : ??? (+ âgé, femme, hb + basse, plq + hautes), pas d’association à survie ou transfo leucémiques

Diagnostic

Critères diagnostiques OMS 2008
		PV		TE		PMF
Critères majeurs	1	hb > 18,5 (homme) hb > 16,5 (femme) ou hb ou ht > 99ème percentile ou VGI > 125% ou +2g/dL par rapport à taux de base	1	Plq > 450 G/L	1	prolifération et atypies mégacaryocytaires accompagnées par une fibrose soit réticulinique soit collagène
	2	Jak2 v617F ou exon 12	2	prolifération mégacaryocytaire avec morphologie grande et mature	2	Pas de critères pour LMC, PV ou MDS
			3	Pas de critères pour LMC, PV PMF, MDS	3	Jak2 V617F ou autre marqueur de clonalité
			4	Jak2 V617F ou autre marqueur de monoclonalité ou pas de thrombocytose réactionnelle
Critères mineurs	1	BOM : prolifération des 3 lignées			1	Erythromyélémie
	2	EPO sub-normale			2	LDH augmentées
	3	Pousse précurseurs érythroïdes			3	Anémie
					4	Splénomégalie palpable
diagnostic si		M1+M2 ou M1 + m2		M1+M2+M3+M4		M1+M2+M3+2 mineurs
explorations nécessaires		NFS ± VGI Jak2 EPO		NFS, BOM, JAK2 BCR-ABL/Cytogénétique ± VGI, LDH		NFS, BOM, JAK2, LDH BCR-ABL/Cytogénétique Rate

Algorithme diagnostique à partir des mutations :

PV
mutation JAK2 => différencie PV des autres causes d’augmentation d’hématocrite
EPO basse + JAK2 V617F+ => diagnostic
EPO basse + JAK2 V617F- => mutations exon 12

diagnostics différentiels :

PV masquée : JAK2+ et BOM morphologie de PV mais Hb entre 16 et 18,5 g/dL (homme) et 15 et 16,5 (femme). Seuil pour différencier TE et PV masquée : hb 16,5 g/dL (homme) – 16 g/dL (femme) ou hématocrite 49% (homme) – 48% (femme).
intégration nécessaire de la BOM dans les futurs critères majeurs

PMF préfibrotique : intérêt de la BOM (notamment pour la différencier d’une TE)

Facteurs de risque (survie/myélofibrose/transformation leucémique)

Survie médiane : TE 20 ans, PV 14 ans, PMF : 6 ans
si patient < 60 ans : 33, 24 et 15 ans

TE : Pas d’impact de JAK2 et CALR
âge, leucocytose, thromboses

Taux de transformation leucémique à 20 ans < 10% our PV, 5% TE
Taux de transformation en myélofibrose : supérieurs

Traitement adapté au risque