{"id":129,"date":"2010-04-27T23:01:39","date_gmt":"2010-04-27T21:01:39","guid":{"rendered":"http:\/\/www.pjh.fr\/wordpress\/?page_id=129"},"modified":"2010-05-14T00:24:22","modified_gmt":"2010-05-13T22:24:22","slug":"traitements","status":"publish","type":"page","link":"http:\/\/www.pjh.fr\/wordpress\/?page_id=129","title":{"rendered":"Traitements"},"content":{"rendered":"

Traitement de la maladie de Waldenstr\u00f6m<\/h1>\n\n\n\n\n
En r\u00e9sum\u00e9, le traitement de la maladie de Waldenstr\u00f6m en 2010… Pas de consensus sur la prise en charge…
\nCertaines tendances…<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
1\u00e8re ligne :<\/strong><\/p>\n
    \n
  • Sujets jeunes (\u00e9ligibles \u00e0 une autogreffe) : association cyclophosphamide + cortico\u00efdes + rituximab\n
      \n
    • RCD : Rituximab, Cyclophosphamide, Dexamethasone<\/li>\n
    • CPR : Cyclophosphamide, Prednisone, Rituximab<\/li>\n
    • L’utilisation des analogues des purines (fludarabine en particulier dans les associations Rituximab – Fludarabine (RF) ou Rituximab-Fludarabine-Cyclophosphamide (RFC)) est de moins en moins conseill\u00e9e en premi\u00e8re ligne vu d’une part les risques \u00e0 long terme de my\u00e9lodysplasie et de transformation en lymphome agressif et d’autre part les difficult\u00e9s pour recueillir des cellules souches p\u00e9riph\u00e9riques apr\u00e8s l’utilisation de cette classe th\u00e9rapeutique<\/em><\/li>\n
    • L’association BDR (Bortezomib (Velcade) – Dexamethasone – Rituximab) semble prometteuse. N\u00e9anmoins, il est difficile de la positionner actuellement (en France en tout cas) en premi\u00e8re ligne vu le faible nombre d’\u00e9tudes et l’absence de phase III. Ce sch\u00e9ma pr\u00e9sente une toxicit\u00e9 h\u00e9matologique moindre, une efficacit\u00e9 rapide mais s’accompagne d’une toxicit\u00e9 neurologique non n\u00e9gligeable. N\u00e9anmoins, cette association peu se discuter sur des formes mena\u00e7antes avec hyperviscosit\u00e9.<\/em><\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n
        \n
      • Patients en forme mais non \u00e9ligibles \u00e0 la greffe : RCD, CPR ou FR (fludarabine, rituximab),\u00a0 RFC (rituximab, fludarabine, cyclophosphamide)<\/li>\n
      • Patients fragiles : chloraminoph\u00e8ne +\/- rituximab, rituximab seul<\/li>\n
      • Cytop\u00e9nies profondes : RCD, CPR ou Rituximab + Thalidomide<\/li>\n<\/ul>\n

        2\u00e8me ligne et +<\/strong><\/p>\n

        Le choix du traitement de rattrapage d\u00e9pend de la premi\u00e8re ligne utilis\u00e9e, de la qualit\u00e9 de r\u00e9ponse et de la dur\u00e9e de r\u00e9ponse ainsi que d’autres donn\u00e9es telles que l’\u00e2ge, la tol\u00e9rance du traitement initial, la possibilit\u00e9 de r\u00e9aliser une autogreffe.
        \nL\u00e0 encore, pas de consensus. N\u00e9anmoins, il est recommand\u00e9 pour proposer\u00a0 le m\u00eame traitement en cas de r\u00e9ponse initiale de bonne qualit\u00e9 et prolong\u00e9e (? 12 mois).
        \nSinon, un traitement par d’autre(s) agent(s) que ce soit en monoth\u00e9rapie ou en association est recommand\u00e9e : le traitement par RFC peut \u00eatre une option int\u00e9ressante (mais attention au probl\u00e8me de collecte de cellules-souches) ainsi que les traitements \u00e0 base de bortezomib. La place de l’autogreffe et de l’allogreffe n\u00e9cessite d’\u00eatre mieux \u00e9valu\u00e9e.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

        A. Maladies de Waldenstr\u00f6m asymptomatiques ou indolentes<\/h2>\n

        Tableau : Maladie de Waldenstr\u00f6m asymptomatique, indications de surveillance<\/strong><\/p>\n\n\n\n
        H\u00e9moglobine > 10 g\/dL
        \nPlaquettes > 100 000\/mm3<\/sup><\/p>\n

        Pas de syndrome tumoral important<\/p>\n

        Pas de sd d’hyperviscosit\u00e9
        \nPas de neuropathie mod\u00e9r\u00e9e ou s\u00e9v\u00e8re
        \nPas d’amylose symptomatique
        \nPas de cryoglobulin\u00e9mie symptomatique
        \nPas de maladie des agglutinines froides<\/td>\n

        		Abstention & surveillance<\/strong><\/p>\n

        Surveillance clinique et biologique
        \ntous les 2-3 mois la premi\u00e8re ann\u00e9e
        \npuis tous les 3-6 mois<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

        Les patients asymptomatiques doivent \u00eatre simplement surveill\u00e9s quelque soit la valeur du pic monoclonal<\/strong>.<\/p>\n

        Le taux d’IgM doit \u00eatre imp\u00e9rativement mesur\u00e9 sur l’\u00e9lectrophor\u00e8se des protides<\/strong> et non sur la technique de dosage pond\u00e9ral de l’IgM par n\u00e9ph\u00e9l\u00e9m\u00e9trie.<\/p>\n

        Si le pic est sup\u00e9rieur \u00e0 50 g\/L<\/strong> (ou la protid\u00e9mie > 100 g\/L), une prudence particuli\u00e8re s’impose, le risque de syndrome d’hyperviscosit\u00e9 \u00e9tant plus important.
        \nBien rechercher des signes d’hyperviscosit\u00e9 (saignement oronasal, vision trouble, c\u00e9phal\u00e9es, vertiges…). Le fond d’oeil<\/strong> s’impose !<\/p><\/blockquote>\n

        Semin Oncol 30:206-210, 2003 – 31 patients<\/span>
        \n<\/strong>Temps moyen jusqu’\u00e0 progression de la maladie : 6.9 ans<\/strong>
        \nFacteurs pr\u00e9dictifs de progression<\/span> :
        \n<\/strong><\/p>\n

          \n
        • h\u00e9moglobine < 11.5<\/strong><\/li>\n
        • ?2-microglobuline\u00a0? 3 mg\/dl
          \n<\/strong><\/li>\n
        • prot\u00e9ine monoclonale > 30 g\/L<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n

          Temps jusqu’\u00e0 progression : 10 ans si 0 facteurs, 2 ans si 1, 0.5 an si 2 ou +<\/strong>
          \nTaux de r\u00e9ponse et survie apr\u00e8s instauration du traitement similaires dans les 3 groupes<\/p>\n

          B. Maladies de Waldenstr\u00f6m symptomatiques<\/h2>\n

          Si les indications du traitement des maladies de Waldenstr\u00f6m sont aujourd’hui consensuelles (cf tableau ci-dessous<\/strong>), leur traitement est actuellement sujet \u00e0 discussion selon les \u00e9quipes. Les cortico\u00efdes puis le chlorambucil <\/strong>ou d’autres agents alkylants comme l’endoxan <\/strong>ont \u00e9t\u00e9 les premiers traitements propos\u00e9s mais l’av\u00e8nement des analogues des purines (la fludarabine <\/strong>en t\u00eate) puis des mol\u00e9cules plus r\u00e9centes telles que l’anticorps anti-CD20 (rituximab<\/strong>) ou l’inhibiteur du prot\u00e9asome (Bort\u00e9zomib<\/strong>) ont chang\u00e9 la donne. Quelle est, en 2010, le traitement de r\u00e9f\u00e9rence de la maladie de Waldenstr\u00f6m ?<\/p>\n

          Crit\u00e8res de traitement d’une Maladie de Waldenstr\u00f6m <\/strong><\/p>\n\n\n\n
          Cytop\u00e9nies : h\u00e9moglobine < 10 g\/dl, thrombop\u00e9nie < 100000\/mm3
          \nSyndrome tumoral symptomatique (\u00ab\u00a0bulky\u00a0\u00bb disease)
          \nHyperviscosit\u00e9 symptomatique
          \nNeuropathie s\u00e9v\u00e8re
          \nAmylose
          \nCryoglobulin\u00e9mie symptomatique
          \nMaladie des agglutinines froides
          \nTransformation en lymphome de haut grade<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

          Si le chlorambucil semble aujourd’hui ne pouvoir \u00eatre propos\u00e9 qu’aux patients dits (en bon franglais) \u00ab\u00a0unfit\u00a0\u00bb ou \u00ab\u00a0fragiles\u00a0\u00bb (patients \u00e2g\u00e9s voire tr\u00e8s \u00e2g\u00e9s pour certains…) du fait des effets secondaires \u00e0 long terme bien connus\u00a0 (risque de my\u00e9lodysplasie, leuc\u00e9mie aigu\u00eb, difficult\u00e9s \u00e0 recueillir des cellules souches p\u00e9riph\u00e9riques dans l’optique d’une autogreffe etc…), la fludarabine, prometteuse en terme de r\u00e9ponse et d’augmentation de survie sans progression, est \u00e9galement responsable d’effets secondaires\u00a0 du m\u00eame type (cf. Leleu X. et al. J Clin Oncol 2009<\/em> <\/strong>: 12\/193 soient 6.2% de patients ayant re\u00e7u un analogue nucl\u00e9osidique ont d\u00e9velopp\u00e9 une MDS\/LAM ou une transformation en lymphome de haut grade vs 3\/136 soient 1.6 % chez des patients trait\u00e9s sans analogues nucl\u00e9osidiques).<\/p>\n

          De plus, on voit fleurir de plus en plus d’\u00e9tudes proposant des combinaisons <\/strong>de ces diff\u00e9rents agents d\u00e8s la premi\u00e8re ligne<\/strong> semblant donner des r\u00e9ponses au moins aussi bonnes (et souvent meilleures) qu’en monoth\u00e9rapie. Malheureusement, nous ne disposons pas d’\u00e9tudes randomis\u00e9es permettant de proposer un \u00ab\u00a0gold standard\u00a0\u00bb.<\/p>\n

          Quant aux traitements de rattrapage, on imagine ais\u00e9ment les multiples possibilit\u00e9s propos\u00e9es (r\u00e9utilisation de la premi\u00e8re ligne, autres combinaisons). Le traitement standard de la maladie de Waldenstr\u00f6m reste donc \u00e0 d\u00e9terminer en particulier pour la premi\u00e8re ligne…<\/p>\n

          NB :<\/strong> les traitements et la d\u00e9marche th\u00e9rapeutique d\u00e9crits dans la suite de cet article n’engagent que leur auteur.<\/strong> Ils sont le reflet de l’\u00e9tat actuel (avril 2010) de certaines donn\u00e9es scientifiques publi\u00e9es. Si vous \u00eates un patient, nous vous conseillons de discuter avec votre h\u00e9matologue de votre traitement, chaque d\u00e9cision devant \u00eatre en connaissance du dossier lors des r\u00e9unions de concertations pluridisciplinaires (RCP).<\/p><\/blockquote>\n

          1. Plasmaph\u00e9r\u00e8se<\/h3>\n
            \n
          • Pour les patients pr\u00e9sentant une complication li\u00e9e \u00e0 l’immunoglobuline monoclonale, en particulier l’hyperviscosit\u00e9<\/strong><\/li>\n
          • Permet une r\u00e9duction rapide du taux d’IgM de 30\u00a0 \u00e0 60% en 2 \u00e0 3 s\u00e9ances<\/li>\n
          • 1 \u00e9change du volume plasmatique complet (soit environ 60 ml\/kg) par s\u00e9ance avec substitution par albumine 4% (2\/3) + macromol\u00e9cules (1\/3)<\/li>\n
          • Si besoin de transfusion globulaire, en fin de ou apr\u00e8s <\/strong>la plasmaph\u00e9r\u00e8se (\u00e9viter d’aggraver l’hyperviscosit\u00e9)<\/li>\n<\/ul>\n

            En cas d’hyperviscosit\u00e9, le patient est \u00e9galement h\u00e9modilu\u00e9 et pr\u00e9sente le plus souvent une fausse an\u00e9mie.
            \nNe pas transfuser sur le simple chiffre d’h\u00e9moglobine. Aux urgences, demander l’avis de l’h\u00e9matologue <\/em><\/p><\/blockquote>\n

              \n
            • \u00e9galement utilis\u00e9e dans d’autres indications telles que les neuropathies p\u00e9riph\u00e9riques<\/strong> et les cryoglobulin\u00e9mies<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n

              2. Traitement de 1\u00e8re ligne<\/h3>\n

              Pas de consensus faute d’\u00e9tudes randomis\u00e9es suffisantes. Ici sont pr\u00e9sent\u00e9es les recommandations de la SFH (soci\u00e9t\u00e9 fran\u00e7aise d’h\u00e9matologie) et celles r\u00e9centes publi\u00e9es.<\/p>\n

              Il n’y a donc pas de traitement type et il faut prendre en compte l’\u00e2ge du patient, les cytop\u00e9nies, le caract\u00e8re symptomatique ou non de la maladie ou encore la n\u00e9cessit\u00e9 d’avoir un rapide contr\u00f4le de la maladie ou non pour choisir le traitement ad\u00e9quat.<\/p>\n

              A. R\u00e9f\u00e9rentiel SFH (Soci\u00e9t\u00e9 fran\u00e7aise d’h\u00e9matologie) 2009<\/strong><\/h4>\n

              <\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
              Monoth\u00e9rapies<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
              Chloraminoph\u00e8ne<\/strong><\/td>\nsch\u00e9ma continu 0,1 mg\/kg\/j
              \nsch\u00e9ma s\u00e9quentiel 0,7 mg\/kg\/j pendant 7 jours toutes les 6 semaines
              \ndur\u00e9e maximale de traitement : 18 mois
              \nRemarque : l’adjonction de cortico\u00efdes n’apporte rien<\/td>\n              		R\u00e9ponse lente (3-6 mois)
              \nLes 2 sch\u00e9mas sont comparables
              \nR\u00e9ponse : 50-70%<\/td>\n              		Kyle R, Greipp P, Gertz M, et al. Br J Haematol 2000 <\/em>
              \nM\u00eame efficacit\u00e9 des deux sch\u00e9mas de traitement
              \nm\u00e9diane de survie : 5,4 ans<\/td>\n<\/tr>\n
              Analogues des purines
              \n<\/strong><\/td>\n              		Fludarabine IV 25 mg\/m2 J1-J5 ou
              \nFludarabine per os (Fludara\u00a9 cp 10 mg) 40 mg\/m2 J1-J5<\/p>\n

              toutes les 4 semaines<\/td>\n

              		R\u00e9ponse : 38-80%
              \nDur\u00e9e : 13-36 mois<\/td>\n              		Risque accru de leuc\u00e9mie aigu\u00eb ou de my\u00e9lodysplasie voire de transformation
              \nLeleu X. et al. J Clin Oncol 2009<\/em><\/td>\n<\/tr>\n
              Anticorps monoclonaux<\/strong><\/td>\nRituximab (Mabthera\u00a9) 375 mg\/m2<\/td>\nR\u00e9ponse : 30-50%
              \nDur\u00e9e : 7-27 mois<\/td>\n              		Attention \u00e0 l’effet flare (remont\u00e9e transitoire du composant monoclonal surtout en monoth\u00e9rapie)<\/td>\n<\/tr>\n
              Bortezomib<\/strong><\/td>\nVelcade\u00a9<\/td>\nR\u00e9ponse : 30%
              \nDur\u00e9e : 10 mois<\/td>\n              		Attention \u00e0 la toxicit\u00e9 neurologique<\/td>\n<\/tr>\n
              Associations<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
              FC<\/strong><\/td>\nFludarabine p.o. 40 mg\/m2 J1-J3
              \nCyclophosphamide p.o. 250 mg\/m2 J1-J3
              \nToutes les 4 semaines<\/td>\n              		R\u00e9ponse : 55-88%
              \nDur\u00e9e : 13-36 mois<\/td>\n              		<\/td>\n<\/tr>\n
              RFC<\/strong><\/td>\nRituximab 375 mg\/m2 J1
              \nFludarabine p.o. 40 mg\/m2 J1-J3
              \nCyclophosphamide p.o. 250 mg\/m2 J1-J3
              \nToutes les 4 semaines<\/td>\n              		R\u00e9ponse : 78-94%
              \nDur\u00e9e estim\u00e9e : 12-51 mois<\/td>\n              		<\/td>\n<\/tr>\n
              RCD<\/strong><\/td>\nRituximab 375 mg\/m2 IV J1
              \nCyclphosphamide 100 mg\/m2 x 2\/J PO J1-J5 Dexamethasone 20 mg IV J1<\/td>\n              		R\u00e9ponse : 83%
              \nPFS 2 ans :67%
              \nOS 2 ans : 90%<\/td>\n              		Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, et al.
              \n<\/em>J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3344-9<\/td>\n<\/tr>\n
              R + Bendamustine<\/strong><\/td>\nRituximab 375 mg\/m2 J1
              \nBendamustine 90 mg\/m2 J1-J2<\/p>\n

              (vs R CHOP)<\/td>\n

              		R\u00e9ponse : 96% (vs 94%)<\/p>\n

              tol\u00e9rance Benda > CHOP<\/td>\n

              		Rummel MJ, von Gruenhagen U, Niederle N, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab in the firstline treatment of patients with follicular, indolent and mantle cell lymphomas: results of a randomized phase III study of the Study Group Indolent Lymphomas (StiL). Blood. 2008;112(11, Abstract 2596<\/td>\n<\/tr>\n
              BDR<\/strong><\/td>\nBortezomib
              \nDexamethasone 40 mg
              \nRituximab<\/td>\n              		<\/td>\nEn cours d’\u00e9valuation au moment de la r\u00e9daction du r\u00e9f\u00e9rentiel (voir plus bas)<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

              Conclusion du r\u00e9f\u00e9rentiel SFH : <\/strong>\u00ab\u00a0En dehors des essais contro?le?s, indispensables pour une meilleure compre?hension de la maladie et de sa prise en charge, le choix the?rapeutique se porte de plus en plus sur les associations. L?association rituximab + chimiothe?rapie augmente le taux de re?ponse globale et la dure?e de re?ponse dans des essais non randomise?s et est recommande?e en premie?re ligne.\u00a0\u00bb
              \n<\/strong><\/p><\/blockquote>\n

              B. Update on treatment recommandations from the fourth International Workshop on Waldenstr\u00f6m’s Macroglobulinemia, JCO Jan 2009 (Volume 27, Number 1)<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
              Circonstances<\/strong><\/td>\nTraitement recommand\u00e9<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
              Candadidats \u00e0 la transplantation <\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
              Cytop\u00e9nies<\/td>\nDRC,
              \nRituixmab + Thalidomide<\/td>\n<\/tr>\n
              Composant monoclonal important<\/td>\nR-CHOP,
              \nDRC<\/td>\n<\/tr>\n
              Non candidat \u00e0 la transplantation <\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
              Cytop\u00e9nies<\/td>\nDRC
              \nRituximab + Thalidomide<\/td>\n<\/tr>\n
              Composant monoclonal important<\/td>\nAnalogue des purines + Rituximab
              \nanalogue des purines + Rituximab + cyclphosphasmide<\/td>\n<\/tr>\n
              Comorbidit\u00e9s importantes <\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
              Composant monoclonal faible et cytop\u00e9nies<\/td>\nRituximab<\/td>\n<\/tr>\n
              Patient \u00e2g\u00e9 et progression lente<\/td>\nChloraminoph\u00e8ne<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

              Autres th\u00e9rapeutiques disponibles\u00a0 :<\/em><\/p>\n