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Maladie des chaînes lourdes

EN BREF
Maladie des chaînes lourdes

Syndromes lymphoprolifératifs B rares caractérisés par la production d'une protéine monoclonale (M) constituée d'un fragment de chaîne lourde sans chaîne légère associée.

Le pic monoclonal est souvent absent à l'électrophorèse.

3 types selon la classe de chaîne d'Ig produite, par ordre de fréquence :

  1. Alpha (fragment de la chaîne lourde d'IgA) (IPSID)
  2. gamma (IgG) (Maladie de Franklin)
  3. mu (IgM)
Alpha

Lymphome de MALT de l'intestin grêle avec sécrétion d'une ch. lourde alpha
IPSID : Immunoproliferative small intestinal disease

Homme jeune originaire du bassin méditerranéen ou du moyen orient
Douleurs abdominales + malabsorption sévère
Atteinte digestive
le + souvent isolée
Diagnostic :
biopsie iléale (infiltration plasmacytoïde) + chaîne lourde alpha sans expression de ch. légères
EPP :
50% normale / 50% bande large en alpha2 - IF : fragment de ch. lourde alpha sans ch. légères
Urines :
absence de protéinurie >> ch. lourde alpha
Traitement :
formes précoces antibiotérapie ; si échec ou forme avancée : chimio

Gamma

Tableaux hétérogènes : de la MGUS au lymphome agressif...
Signes généraux, adénopathies, splénomégalie, anémie, oedème du palais
Age médian : 60-70 ans
1/3 : manifestations auto-immunes
(PTI, AHAI, vascularite, LED, PR...)

EPP : pic monoclonal (à base élargie)> 50%  - IF : fragment ch. lourde IgG sans ch. légères

Traitement : selon le tableau clinique (MGUS : surveillance / agressif : chimio)
Médiane de survie : 7,4 ans
Complications infectieuses +++

Mu

Tableau de LLC atypique
atteinte tumorale abdominale (ADP, rate, foie) >>> superficielle
Lésions osseuses lytiques, fractures pathologiques

EPP : normale ou hypogamma
Augmentation ch. légères libres (kappa) => protéinurie de BJ, néphropathie, amylose

Moelle : plasmocytes vacuolaires caractéristiques

Traitement non codifié : comme LLC ? (alkylants, fludarabine)

Les maladies des chaînes lourdes sont des syndromes lymphoprolifératifs B rares caractérisés par la production d’une protéine monoclonale (M) constituée d’un fragment de la chaîne lourde de l’immunoglobuline sans chaîne légère associée. La chaîne lourde est souvent incomplète ou tronquée ; le pic monoclonal à l’électrophorèse peut être alors absent dans certains cas.

Dans la plupart des dysglobulinémies plasmocytaires, les protéines M ont une structure semblable aux molécules normales d’Ac. En revanche, dans les maladies des chaînes lourdes, il y a production d’Ig monoclonales incomplètes (paraprotéines vraies). Les lymphocytes ou les plasmocytes anormaux sécrètent les différents types de chaînes lourdes (alpha, gamma, miu, ou delta) sans chaînes légères. (On n’a pas encore observé de maladie des chaînes lourdes epsilon e). La plupart des protéines des chaînes lourdes sont des fragments de leurs homologues normaux avec des délétions internes de longueur variable ; ces délétions semblent résulter de mutations structurales. Le tableau clinique est plus proche de celui d’un lymphome que d’un myélome multiple.

On distingue 3 types de maladies des chaînes lourdes selon la classe de chaîne lourde d’Ig produite par les cellules clonales : alpha, gamma, mu.

  1. Maladie des chaînes lourdes alpha : forme de lymphome de MALT appelé également maladie immunoproliférative de l’intestin grêle (ImmunoProliferative Small Intestinal Disease : IPSID), lymphome méditerranéen ou maladie de Seligmann
  2. Maladie des chaînes lourdes gamma (Maladie de Franklin) associé typiquement à un lymphome systémique souvent de type lympho-plasmocytaire mixte
  3. Maladie des chaînes lourdes mu dont la clinique rappelle un lymphome lymphocytique ou leucémie lymphoïde chronique avec néanmoins au niveau médullaire des cellules distinctives vacuolisées lymphocytaires/plasmocytaires

Le pronostic de ces maladies est variable et le traitement n’est pas standardisé sauf pour les IPSID qui peuvent répondent à un stade précoce à un traitement antibiotique.

Diagnostic des maladies des chaînes lourdes

Circonstances diagnostiques :

Le diagnostic des maladies des chaînes lourdes et celui du syndrome lymphoprolifératif sous-jacent passe par l’analyse histologique des tissus atteints et l’analyse du sérum ou des urines.
L’histologie couplée aux immunomarquages montrera une population monoclonale positive pour une chaîne lourde mais négative pour les deux chaînes légères kappa et lambda.
La mise en évidence du pic monoclonal est de fréquence variable et dépend du type de maladies des chaînes lourdes. Si la protéine anormale est présente à l’immunofixation, elle est constituée d’une chaîne lourde (alpha/gamma/mu) sans être associée à une chaîne légère.

Type de maladie Pic monoclonal ? Aspect de l’électrophorèse
Alpha Non 50% normale

50% aspect de large bande dans les alpha2 et betaglobulines

NB : la protéine anormale peut être absente du sérum
mais peut être retrouvée dans le fluide jéjunal

Gamma Non >> Oui Plutôt tracé large et hétérogène plutôt qu’une bande localisée
Mu Non > Oui (40%) panhypogammaglobulinémie (bande localisée 40%)

Physiopathologie

L’immunoglobuline normale est composée de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères reliées entre elles par des ponts disulfure. La fixation des chaînes légères se fait au niveau d’un des domaines de la région constante de la chaîne lourde (CH region) : CH1. En l’absence de chaîne légère, le domaine CH1 se fixe à la protéine de choc thermique 78 (Heat Shock Protein 78) également appelée BiP pour Binding Protein et est dégradée au niveau du protéasome au lieu d’être sécrétée.

Structure de l'immunoglobuline G [14]

Structure de l'immunoglobuline G

Dans les maladies des chaînes lourdes, des délétions non contiguës dans la région CH1 empêche la fixation de la chaîne lourde anormale à la chaîne légère ainsi qu’à la protéine de choc thermique 78 empêchant sa dégradation. Les chaînes légères sont alors sécrétées dans le plasma (ou dans le fluide jejunal pour la maladie des chaînes lourdes alpha) et si le fragment est assez petit dans les urines.

Maladie des chaînes lourdes alpha (chaînes lourdes des IgA)

Autres appellations :
– IPSID (immunoproliférative small intestine disease)
– Lymphome méditerranéen
– Maladie de Seligmann

Il s’agit d’une variante extra-ganglionnaire de lymphome de MALT (mucosa associated lymphma tissue) touchant l’intestin grêle avec sécrétion d’une chaîne lourde alpha.

La présentation histologique montre un lymphome de type MALT gastro-intestinal et une différenciation plasmocytaire marquée.

Stade Traitement Réponse
1. Précoce : infiltration de l’intestin sans tumeur visible
  1. Antibiotiques : TETRACYCLINE 1g/j pendant 6 mois
  2. Metronidazole + Pénicilline A/Tetracycline
  3. Eradication d’H. pylori sur 7 jours (1 patient)
  4. Traitement de C. Jejuni avec éradication d’H. pylori pendant 5 mois (1 patient)
30-70% RC
43% ; DFS 5 ans
> 5 mois
> 12 mois
2. Maladie avancée avec formation tumorale au niveau intestinal avec ou sans ganglions mésentériques Chimiothérapie à base d’anthracycline +/- Tetracycline 50-60% RC
DFS 3 ans : 60-70%
3. Tumeur « bulky » avec complications mécaniques Chirurgie, radiothérapie, polychimiothérapie Réponse partielle, quelques mois < 1

Maladie des chaînes lourdes gamma (chaînes lourdes des IgG)

Présentation typique :

  • signes généraux
  • adénoapthies, splénomégalie
  • anémie
  • oedème du palais
  • âge médian : 60-70 ans
  • rares cas pédiatriques ou < 20 ans décrits

Le tableau clinique s’étend du patient asymptomatique (MGUS) au syndrome lymphoprolifératif agressif.

La plus large série décrit 23 patients (Wahner-Roedler. Medicine (Baltimore) 2003 ; 82:236)

Pic monoclonal à l’électrophorèse 83%
Adénopathies 35%
Anémie < 10 g/dL 35%
Infiltration médullaire 32%
Splénomégalie 30%
Atteinte cutanée 30%
Thrombopénie < 100000 17%
Hépatomégalie 4%

Des manifestations auto-immunes sont retrouvées dans 1/3 des cas : PTI, AHAI, vascularite, lupus, polyarthrite rhumatoïde, Gougerot-Sjögren…

Diagnostic :

Evolution / Traitement

23 patients (Wahner-Roedler. Medicine (Baltimore) 2003 ; 82:236)

Traitement N Réponse
Wait & See 5 5/5 maladie stable
Chimiothérapie 16 6/16 RC
10/16 Maladie persistante avec décès (infections, complications auto-immunes…)
Palliatif d’emblée 2 décès < 5 mois

La médiane de survie dans les séries est de 7.4 ans mais avec un intervalle très large (de 1 mois jusqu’à 21 ans). Le décès résulte habituellement de complications infectieuses, auto-immunes ou d’une progression de la maladie.

Maladie des chaînes lourdes mu (chaînes lourdes des IgM)

Maladie des chaînes lourdes delta (chaînes lourdes des IgD)

Un seul cas a été décrit. Le malade, un homme âgé, présentait un tableau clinique semblable à celui d’un myélome multiple. Il avait une forte plasmocytose médullaire et des lésions ostéolytiques du crâne. Une petite quantité de composé M, évidente sur l’électrophorèse des protéines sériques, réagissait avec un antisérum anti-IgD monospécifique mais non avec les autres antisérums de spécificité anti-chaîne légère ou lourde. Il n’y avait pas de protéinurie. La mort a été secondaire à l’insuffisance rénale.

En résumé

ALPHA GAMMA MU
Description Lymphome de MALT digestif (IPSID)
Atteinte jéjunale
Homme jeune, bassin méditerranéen
Douleurs abdo + malabsorption
MGUS à lymphome agressif
Sg généraux, SMG, ADP
Oedème du palais/luette
âge : 60-70 ans
Tableau de LLC atypique
ADP profondes abdo, SMG, HMG
Lésions ostéolytiques, fractures
Histologie infiltration jéjunale par cellules plasmacytoïdes
éventuellement ganglion mésentérique
pas d’atteinte médullaire, hépatique ou rénale ni ganglionnaire périphérique
infiltrat polymorphe (lymphocytes, plasmocytes, éosinophiles) plasmocytes vacuolaires au niveau médullaire
Électrophorèse sérique 50% normale
50% aspect de large bande en alpha2/beta
Pic à base élargie > 50% (83%) normale ou hypogamma
Immunofixation (IF) composant anormal réagissant à l’antisérum anti-IgA
Pas de chaînes légères
fragment de chaînes lourdes gamma fragment de chaînes lourdes mu
Urines pas de ch. légères ; protéinurie en général absente ou faible > 50% : Protéinurie > 1 g augmentation des ch. légères libres => protéinurie de BJ, néphropathie… amylose
Traitement Stade précoce : antibiotérapie (tetracycline)
Stade + avancés : chimio +/- antibiotiques
MGUS : surveillance
Formes agressives : polychimiothérapie type CHOP ou R-CHOP si CD20+
type LLC (alkylant, fludarabine)
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